新冠肺炎COVID-19在全球范围内持续蔓延，严重威胁人类健康。新近发表在《柳叶刀》及《新英格兰医学》等COVID-19临床报告证实新冠病毒SARS-CoV-2不仅损伤肺泡上皮细胞引起呼吸衰竭，而且会侵害肺及多器官的血管内皮细胞，进而诱发炎症风暴及大量血液凝结，最终导致多器官衰竭。但迄今为止，尚不清楚SARS-CoV-2进入并损伤血管内皮细胞的分子机制。

针对这一问题，西安交大一附院心内科袁祖贻教授团队、基础医学院心血管研究中心王胜鹏团队、与美国Salk生物研究所Uri Manor教授等团队开展合作，首次发现SARS-CoV-2的S蛋白可以下调ACE2从而引起血管内皮细胞功能障碍。该研究利用新冠模式动物叙利亚金黄地鼠以及ACE2S680磷酸化位点突变的转基因小鼠ACE2-D和ACE2-L，通过体内和体外实验证明S蛋白通过下调内皮细胞AMPK活性和降低ACE2的磷酸化，造成ACE2和eNOS活性的下降，这一过程伴随着内皮细胞线粒体形态异常和功能的降低、糖代谢重编程，最终引发肺血管舒张功能的下降以及肺血管损伤。S蛋白抑制ACE2会降低病毒的感染性，但ACE2减少又会加剧内皮功能障碍，促进内皮炎症。这一研究结果说明针对S蛋白的抗体不仅可以保护宿主免受SARS-CoV-2的感染，而且可以抑制S蛋白引起的内皮损伤，最终降低相关心血管并发症的死亡率。由此，研究团队首次提出了ACE2在COVID-19中的双刃剑理论：ACE2既具有介导SARS-CoV-2入侵内皮的“坏作用”，同时又发挥保护血管内皮功能的“好作用”。

该研究成果在2021年3月31号以“SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE2”为题在线发表于心血管基础研究领域顶级期刊Circulation Research（IF=14.467），西安交通大学第一附属医院为该论文第一作者单位，一附院心内科雷雨阳硕士研究生、张娇博士后为共同第一作者，西安交大心血管研究中心、一附院袁祖贻教授、基础医学院王胜鹏教授、美国Salk生物研究所Uri Manor教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金重点与面上项目、国家重点研发计划、陕西省杰出青年科学基金等项目的资助。

另外，针对ACE2在肺血管内皮中的保护作用机制、以及在新冠肺炎流行期间心血管病急危重症患者的救治流程等，一附院与基础医学院研究团队取得了系列研究成果，论文以第一作者/通讯（共同通讯）作者先后发表在国际顶级学术期刊Am J Respir Crit Care Med（IF=17.452，2018 Aug 15;198(4):509-520.）、Circulation.（IF=23.603，Circulation 2020 Sep 22;142(12):1190-1204.）Circulation.（IF=23.603，Circulation 2020 May 19;141(20):e810-e816.）。

原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.121.318902

PMID:33784827